La propagación del coronavirus por el mundo generó una pregunta desafiante: ¿Por qué entre el 80% y el 90% de las personas que adquieren la infección sólo experimentan casos leves mientras que entre el 10% y el 20% desarrollan cuadros que requieren hospitalización? Investigadores de Uruguay, Argentina, Brasil y Francia encontraron un mecanismo que intenta responder esa pregunta, y postularon la posibilidad de un tratamiento para los casos de COVID-19 grave.
En un artículo publicado en la prestigiosa revista Science Advances, de la Asociación Estadounidense para el Avance de las Ciencias, el equipo de investigadores propuso que un tipo de inmunoterapia que ya se usa para tratar algunos cánceres podría llegar a ser también eficaz para pacientes con COVID-19 grave. Los resultados de sus estudios preclínicos aportan pruebas que respaldan esa propuesta, pero falta aún más evidencia a partir de ensayos clínicos con voluntarios humanos.
Llegaron a esos resultados después de hacer experimentos que empezaron en 2020 cuando el virus era un gran desconocido en cuanto a sus vías de transmisión y a los mecanismos que se gatillan cuando ingresa en el organismo humano. En el inicio, se concentraron en entender la respuesta inmune de los linfocitos T, que era la que venía perfilándose como débil en los pacientes graves. El equipo científico tenía una base previa de conocimientos específica de la pandemia: habían estudiado durante quince años a una proteína en particular, que llaman TMEM176B o TORID, en relación a su rol con el desarrollo de tumores y en los casos de personas que reciben trasplantes de órganos.
“Cuando empezó la pandemia por el coronavirus, nos propusimos estudiar qué pasaba con el rol de la proteína Torid en relación a la enfermedad COVID-19. Fue muy desafiante porque tuvimos que llevar a cabo la investigación en el contexto de una emergencia sanitaria y con restricciones de movilidad entre los países”, contó la científica argentina Maite Duhalde Vega, primera autora del estudio publicado en Science Advances. Participó en la colaboración como parte de un postdoctorado en el Laboratorio de Inmunoregulación e Inflamación del Instituto Pasteur de Montevideo, en Uruguay, junto con Mercedes Segovia y Marcelo Hill, que lideraron la investigación.
El primer paso del trabajo fue producir la infección por el coronavirus en ratones en el laboratorio. Buscaron comprender cómo era la respuesta del sistema inmune de los animales frente a la infección. Tras hacer ese experimento, los investigadores observaron que los linfocitos T de los animales infectados no podían combatir la infección porque estaban exhaustos. Esos linfocitos son parte del sistema inmune y ayudan a proteger al cuerpo de las infecciones y a controlar a las células cancerosas.
También detectaron que había una correlación entre los animales con linfocitos agotados que desarrollaban cuadros graves de COVID-19 y un nivel bajo de la proteína TORID que ya venían estudiando ante de la pandemia. “Lo que encontramos es que el nivel bajo de la proteína TORED hace que se desarrolle inflamación después de la infección por el coronavirus. Esa inflamación exacerbada lleva al agotamiento de los linfocitos T”, señaló la doctora Segovia.
Frente al cuadro grave en los animales, se intentó probar con la administración de un fármaco que es un anticuerpo monoclonal ya se usa como inmunoterapia en algunos tumores en pacientes. Se sabe que inhibe los puntos de control inmunitarios PD-1/PD-L1. Al administrar el fármaco, se observó que la situación de agotamiento de los linfocitos se revertía y que la sobrevida de los animales mejoraba más del 20% en comparación con los que no recibían la intervención.
Pero también se buscó saber qué pasaba en seres humanos. Se tomaron muestras de sangre de más de 50 pacientes con COVID-19 grave y moderada que se atendieron en el CASMU y en el Sanatorio Americano de Uruguay entre agosto de 2020 y marzo de 2022. Al analizar qué pasaba con la proteína TORID, se constató también que los niveles bajos correlacionaban con los pacientes que habían desarrollado cuadros graves. En el laboratorio, se hicieron estudios in vitro de las células humanas de pacientes graves y un grupo de control. Se aplicó también la inmunoterapia y se corroboró que rescataba la actividad de los linfocitos T agotados.
“El tratamiento con la inmunoterapia Anti-PD1 no tendría efectos adversos graves cuando se indicaría en pacientes con COVID-19 grave y conseguiría frenar el agotamiento de los linfocitos, que hace que el sistema inmune no pueda controlar la infección aguda”, destacó la doctora Duhalde Vega, quien ahora trabaja como investigadora en el Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas “Prof. Alejandro C. Paladini” (IQUIFIB), que depende de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Buenos Aires y del Conicet.
La inmunoterapia en cánceres ya se usa para bloquear a los puntos de control inhibitorio y aumentar la capacidad de los linfocitos T de destruir células cancerosas. En el caso del COVID-19 grave, la terapia se podría usar para que los linfocitos puedan volver a tener capacidad para eliminar al coronavirus de manera eficiente. Pero para que eso ocurra se debería evaluar la eficacia y seguridad en voluntarios humanos a través de ensayos clínicos controlados y aleatorizados.
Los investigadores recibieron subsidios para realizar la investigación del Centro Latinoamericano de Biotecnología (CABBIO); el Programa ECOS Sud de la Universidad de La Sorbona, el Fondo de Convergencia Estructural del Mercosur (FOCEM); Fundación FAPESP de Brasil, y de la Agencia Nacional de Investigación e innovación y del Programa de Desarrollo de las Ciencias Básicas (PEDECIBA).
Aún la pandemia continúa, a pesar de que bajaron los fallecimientos gracias a la protección otorgada por la vacunación. A nivel mundial, el número de nuevos casos semanales se mantuvo estable durante la semana del 12 al 18 de septiembre en comparación con la semana anterior, con más de 3,2 millones de nuevos casos notificados, según informó la Organización Mundial de la Salud en su última actualización. Los casos de muertes semanales disminuyeron en un 17% en comparación con la semana anterior, con más de 9.800 víctimas mortales reportadas.
¿Podría entonces la inmunoterapia ser una intervención potencial para COVID-19 en el futuro? Según respondió el vicepresidente de la Asociación Argentina de Farmacología Experimental y jefe de farmacología clínica del Hospital Italiano de Buenos Aires, Ventura Simonovich, “el uso de fármacos que han demostrado eficacia clínica en una enfermedad para otra patología ha sido una forma interesante de encontrar tratamientos. El sildenafil es un ejemplo”.
Con respecto al estudio publicado en Science Advances Simonovich señaló: “El hallazgo de un nuevo blanco en el tratamiento del COVID grave siempre es bienvenido. Los autores del estudio fueron muy inteligentes en buscar este nuevo mecanismo. Quizás puede también ser trasladado a otras enfermedades en las que la inflamación es el blanco”.
Pero Simonovich comentó también. “Se debería evaluar no solo la utilidad de los medicamentos que podrían afectar esa vía a través de estudios clínicos diseñados específicamente para esa población sino también cuál sería el costo. Esos tratamientos se encuentran dentro de los más caros en oncología donde actualmente tienen su efectividad clínica demostrada. El camino para poder responder si este blanco tiene impacto clínico en estos pacientes es largo. Pero encontrar un blanco terapéutico siempre abre un abanico de posibilidades y no solamente para la enfermedad inicial”.